Caractérisation de modèles Alzheimer de C. elegans transgéniques exprimant la protéine Tau humaine dans leurs motoneurones GABAergiques

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative complexe, caractérisée par des dépôts de plaques extracellulaires d'amyloïde-β et une accumulation intracellulaire de protéines tau hyperphosphorylées. Ces deux éléments sont au cœur des dysfonctionnements neuronaux observés chez les patients. Malgré des décennies de recherche, la toxicité des différentes formes de tau, qu'elle soit hyperphosphorylée ou hypophosphorylée, reste mal comprise. L'objectif principal de ce mémoire est de déterminer quel état de phosphorylation de la tau contribue le plus à la toxicité neuronale et d'identifier les mécanismes sous-jacents. Cela est réalisé à travers la création de modèles transgéniques de C. elegans exprimant différentes formes de tau, permettant ainsi une étude comparative de leurs effets sur le comportement locomoteur et le développement des vers.

Pour atteindre les objectifs de recherche, des modèles transgéniques de C. elegans ont été générés, chacun exprimant soit une tau humaine hyperphosphorylée, soit une tau sauvage, soit une tau hypophosphorylée. Ces modèles ont été soumis à des tests de locomotion utilisant le logiciel WormLab, permettant de mesurer leur motilité. Les résultats obtenus ont révélé que la tau hyperphosphorylée est la forme la plus toxique, entraînant une perturbation significative du système locomoteur, ainsi que des problèmes développementaux, tels qu'une diminution de la longueur des vers. Ces observations soulignent l'importance de la phosphorylation de la tau dans le développement de la neurodégénérescence et ouvrent la voie à des études futures sur les mécanismes biologiques sous-jacents.

Les résultats expérimentaux montrent que les modèles transgéniques exprimant la tau hyperphosphorylée présentent des signes clairs de neurodégénérescence, ce qui renforce l'hypothèse selon laquelle l'hyperphosphorylation de la tau est un facteur clé de la toxicité neuronale. De plus, des tests pharmacologiques ont été réalisés pour identifier des traitements potentiels qui pourraient atténuer les effets toxiques de la tau. Ces découvertes sont significatives, car elles ouvrent des pistes pour le développement de thérapies ciblant spécifiquement les mécanismes de toxicité associés à la maladie d'Alzheimer. En fin de compte, ce mémoire met en lumière l'importance de la recherche sur les modèles de C. elegans pour comprendre les maladies neurodégénératives et propose des avenues prometteuses pour des interventions thérapeutiques.

Ce travail de recherche jette les bases pour des études plus approfondies sur la tau et ses interactions dans le contexte de la maladie d'Alzheimer. Les modèles transgéniques de C. elegans peuvent servir de plateforme pour tester de nouvelles molécules et stratégies thérapeutiques. Les futures recherches pourraient explorer les liens entre la phosphorylation de la tau et d'autres voies biologiques, notamment celles impliquées dans le métabolisme cellulaire et la signalisation neuronale. En intégrant des approches multidisciplinaires, il sera possible de mieux comprendre les mécanismes de la maladie et de développer des traitements plus efficaces pour les patients.