Intestin & Résistance à l'Insuline chez l'Enfant

L'étude a porté sur un total de 2249 enfants et adolescents québécois âgés de 9, 13 et 16 ans, répartis en trois groupes d'âge. La collecte de données a impliqué l'utilisation de questionnaires, de mesures anthropométriques (poids, taille, plis cutanés), de la prise de tension artérielle et de prélèvements sanguins. L'analyse des échantillons sanguins a permis d'obtenir des informations sur l'insuline plasmatique à jeun, la glycémie et un profil lipidique complet (cholestérol total, LDL-C, apo B, triglycérides). Des échantillons de plasma résiduel et d'ADN étaient également disponibles pour des analyses complémentaires. Un facteur de risque cardiovasculaire important a été déterminé pour une évaluation précise du risque athérosclérotique. L'objectif principal était de caractériser la résistance à l'insuline (RI) chez les jeunes et d'identifier des critères d'évaluation, de diagnostic et des mesures thérapeutiques pour prévenir les complications potentielles.

L'étude a mis en évidence une variabilité dans l'expression de la dyslipidémie (cholestérol total, LDL-C, apo B) chez les jeunes présentant une résistance à l'insuline (RI), en fonction du génotype du facteur de liaison aux acides gras intestinal (I-FABP). Plus précisément, une augmentation de la sécrétion lipidique a été observée in vitro en présence de l'allèle Thr du gène FABP2, tandis qu'aucun impact du génotype MTP n'a été enregistré. Des analyses antérieures ont permis la caractérisation du MTP, en examinant son profil ontogénique et sa distribution intracellulaire. L'étude a également décrit la distribution de la taille des particules LDL, compte tenu du manque d'informations dans la population pédiatrique, permettant ainsi l'identification de plusieurs variables biochimiques associées à la taille des particules LDL.

Un autre facteur important étudié est la leptine, une hormone adipocytaire. L'étude de l'effet de cette hormone sur le métabolisme lipidique dans les cellules Caco-2 a apporté un nouvel éclairage sur son implication dans la contribution intestinale à l'hyperlipidémie postprandiale, notamment une réduction du transport lipidique. Cette recherche est unique en raison de la variété d'éléments disponibles dans cette population pédiatrique, permettant une caractérisation complète de la RI chez les jeunes. Elle vise à établir des critères d'évaluation ou de diagnostic, ainsi que des mesures thérapeutiques pour prévenir les complications potentielles.

Une partie importante de l'étude s'est concentrée sur le rôle des protéines de liaison aux acides gras (FABP) dans le transport intestinal des lipides et leur lien avec la résistance à l'insuline (RI). L'accent a été mis sur le polymorphisme FABP2 A54T et son influence sur le transport des acides gras. Des études in vitro ont démontré une augmentation de la sécrétion lipidique en présence de l'allèle Thr du gène FABP2, suggérant un rôle de ce polymorphisme dans le métabolisme lipidique intestinal. Le texte mentionne que l'utilisation de cultures d'organes jéjunaux humains a permis d'éviter les interférences de divers facteurs circulants capables de métaboliser les lipides postprandiaux in vivo. L'analyse d'échantillons d'ADN de 32 intestins fœtaux a révélé 22 homozygotes pour le génotype sauvage Ala 54/Ala 54 (0,83) et 10 hétérozygotes pour le génotype polymorphe Thr 54/Ala 54 (0,17). L'allèle codant pour Thr était associé à une augmentation de la sécrétion de triglycérides nouvellement estérifiés, à une augmentation de la synthèse de novo de l'apolipoprotéine B et à une augmentation du rendement en chylomicrons. En revanche, aucune altération n'a été observée dans la production de lipoprotéines de très basse densité et de haute densité, la biogenèse de l'apolipoprotéine A-I ou la masse et l'activité de la protéine de transfert des triglycérides microsomales.

L'étude a également porté sur la caractérisation de la protéine de transfert des triglycérides microsomales (MTP), une protéine essentielle pour le transport des lipides. L'analyse a examiné le profil ontogénique, la distribution et la régulation par les composants lipidiques du MTP dans des explants intestinaux de fœtus humains. L'immunofluorescence a permis d'identifier le MTP dans les cellules épithéliales des villosités et des cryptes de différentes régions de l'intestin fœtal humain, y compris le côlon. La coloration a été détectée dès la 13e semaine de gestation dans tous les segments intestinaux et était presque entièrement confinée aux cellules épithéliales colonnaires du jéjunum et du côlon. Contrairement à l'immunofluorescence, qui fournit des informations qualitatives mais non quantitatives sur le signal du MTP, des tests enzymatiques ont révélé un gradient décroissant de l'intestin grêle proximal à distal, comme confirmé par immunobuvardage. L'activité du MTP dans les explants d'intestin grêle cultivés pendant différentes périodes d'incubation (0, 4, 8 et 24 h) a atteint un pic à 4 h, mais est restée insensible à différentes concentrations d'acide oléique. Une tendance à l'augmentation de l'activité du MTP a également été observée à 20-22 semaines de gestation. Le rôle du MTP dans l'assemblage des lipoprotéines contenant l'apo B est discuté, en soulignant son importance dans les premières étapes de la lipidation de l'apo B.

L'étude a examiné l'influence du polymorphisme du gène FABP2 (facteur de liaison aux acides gras intestinaux) sur le profil lipidique, en particulier chez les jeunes présentant une résistance à l'insuline. L'allèle Thr du gène FABP2 a été associé à une augmentation de la sécrétion de triglycérides nouvellement estérifiés et de la synthèse de l'apolipoprotéine B in vitro. Cette augmentation s'est manifestée par un rendement plus élevé en chylomicrons. Il est important de noter que ces résultats in vitro ne reflètent pas nécessairement les interactions in vivo, où différents facteurs circulants peuvent influencer le métabolisme des lipides postprandiaux. En revanche, aucune altération significative n'a été observée concernant la production de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et de haute densité (HDL), la biogenèse de l'apolipoprotéine A-I, ou la masse et l'activité de la protéine de transfert des triglycérides microsomales (MTP). Cette observation suggère que les chylomicrons sont les particules lipoprotéiques principalement influencées par le polymorphisme I-FABP. Des analyses complémentaires ont montré une absence d'effet significatif du polymorphisme I-FABP sur l'abondance de l'ARNm de l'apo-B, suggérant que des mécanismes co- et post-traductionnels pourraient être responsables de la régulation de la formation de l'apo B en présence de I-FABP contenant Thr.

Contrairement au polymorphisme FABP2, l'étude n'a pas révélé d'impact du génotype du gène MTP (protéine de transfert des triglycérides microsomales) sur le profil lipidique des participants. Des analyses préalables avaient permis de caractériser le MTP, en examinant son profil ontogénique et sa distribution intracellulaire. L'étude a décrit la distribution de la taille des particules LDL, considérant le manque d'informations dans la population pédiatrique, et a identifié des variables biochimiques associées à cette taille. Toutefois, une analyse plus approfondie du polymorphisme −493 G/T du gène MTP a montré des résultats contradictoires selon les études et les populations. Certaines études ont montré une association entre ce polymorphisme et une diminution des niveaux plasmatiques de cholestérol total et d'apolipoprotéine B liée aux particules LDL chez les sujets ayant une adiposité viscérale réduite, tandis que d'autres ont constaté une augmentation des taux plasmatiques de triglycérides, de cholestérol total, d'apo B et de LDL-c. D'autres études encore n'ont trouvé aucune association entre ce génotype et les niveaux plasmatiques de lipides, de lipoprotéines ou d'autres variables anthropométriques. Ceci souligne la complexité et la variabilité des effets génétiques sur le profil lipidique.

L'étude a exploré le rôle de la leptine, une hormone produite principalement par le tissu adipeux, sur le métabolisme lipidique intestinal. Des expériences réalisées sur des cellules Caco-2 ont montré que la leptine a un impact sur la contribution intestinale à l'hyperlipidémie postprandiale, conduisant à une réduction du transport des lipides. Cette observation suggère un mécanisme par lequel la leptine pourrait moduler l'absorption et le transport des lipides alimentaires. La leptine, initialement perçue comme un signal informatif envoyé au cerveau sur les réserves adipeuses, apparaît ainsi avoir une implication plus directe dans la régulation du métabolisme lipidique au niveau intestinal. La recherche souligne le potentiel de la leptine comme régulateur important du transport des lipides postprandiaux et son importance dans la compréhension de la physiopathologie de la résistance à l'insuline (RI) et de l'obésité, en particulier la contribution intestinale à ces pathologies. L'étude mentionne également que les études sur l'administration de leptine chez les sujets obèses ont montré des résultats variables, possiblement liés à une sécrétion anormale de leptine ou à une résistance à la leptine chez certains individus. Ceci souligne la nécessité de recherches plus approfondies pour comprendre pleinement le rôle de la leptine dans la RI et l'obésité.

Le document mentionne brièvement les effets de la leptine en cas de dysfonction intestinale. Après une résection intestinale massive, l’administration de leptine provoque une réponse adaptative, augmentant l’absorption des glucides au-delà des niveaux normaux. Cependant, l'impact sur la morphologie intestinale dépend du modèle expérimental et de la dose utilisée. L'administration de leptine a également été liée à une réduction des lésions précancéreuses dans la muqueuse du côlon et à l'apoptose des cellules des muqueuses iléale et jéjunale. Concernant les maladies inflammatoires de l'intestin, les données sont contradictoires, mais une augmentation des niveaux plasmatiques de leptine semble corréler avec le degré et la durée du processus inflammatoire. Il est suggéré que des études ultérieures sont nécessaires pour mieux comprendre cette interaction complexe entre la leptine et le système digestif dans le contexte de la résistance à l'insuline et des troubles associés.

L'étude souligne que l'analyse du risque cardiovasculaire ne doit pas se limiter à la mesure du cholestérol total ou du LDL-C, mais doit prendre en compte la taille des particules LDL. La taille des particules LDL est un facteur déterminant dans l'évaluation précise du risque athérosclérotique. Un nombre élevé de petites particules LDL denses est plus fortement associé aux maladies cardiovasculaires que des taux de LDL-C anormalement élevés. De nombreuses personnes atteintes de maladies cardiovasculaires présentent des valeurs de cholestérol total dans les limites acceptables, soulignant l'importance de considérer la taille des particules LDL pour une évaluation plus complète du risque. L'étude mentionne l'Étude cardiovasculaire de Québec, où l'apo B s'est avérée un meilleur indicateur du risque de maladies artérielles coronariennes que les valeurs de LDL-C ou de cholestérol total. Cependant, la capacité d'un rapport incluant les valeurs d'apo B et LDL-C à prédire précisément la taille des particules LDL reste controversée. Des rapports comme LDL-C/Apo B se sont avérés efficaces dans certains cas pour identifier les sujets présentant un phénotype caractérisé par une prédominance de petites particules LDL denses, mais la corrélation avec les mesures directes reste faible.

Le potentiel athérogène des petites particules LDL denses est lié à plusieurs caractéristiques : une plus grande susceptibilité à l'oxydation (probablement due à l'insaturation des acides gras ou à l'interaction entre les phospholipides et l'apo B), une affinité réduite pour le récepteur LDL mais plus élevée pour le récepteur scavenger, et une forte interaction avec les protéoglycans de la paroi artérielle. Ces mécanismes augmentent le temps de résidence des LDL dans la circulation et favorisent leur infiltration dans la paroi endothéliale. L'étude suggère que les individus à risque (taux élevés de LDL-C ou de particules petites et denses) sont de meilleurs candidats pour des régimes réduits en matières grasses. La prudence est recommandée pour les sujets à faible risque. Les apports élevés en acides gras saturés (AGS), notamment en acides myristique et palmitique, sont associés à une augmentation des particules LDL larges et riches en cholestérol et à une diminution des particules petites et denses. Les acides gras polyinsaturés (AGPI) et monoinsaturés (AGMI), ainsi que les huiles de poisson, n'ont pas la même influence, avec une augmentation de la taille des LDL observée chez les sujets hyperlipidémiques et diabétiques de type 2 pour les huiles de poisson.

Le document mentionne l'utilisation de données provenant de l'Étude Épidémiologique de la Santé des Enfants et des Adolescents (ESSEA) de 1999. Cette étude comportait un volet nutritionnel visant à décrire les comportements et la consommation alimentaire des jeunes, afin d'identifier les groupes à cibler pour l'élaboration de programmes nutritionnels. Un deuxième volet, axé sur la santé cardiovasculaire, visait à identifier les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et les habitudes de vie associées chez les jeunes (lipides sanguins, tension artérielle, antécédents familiaux, embonpoint, tabagisme, consommation d'alcool et activité physique). L'étude a été approuvée par les comités d'éthique de Santé Québec et de l'hôpital Sainte-Justine, et un consentement éclairé a été obtenu auprès des jeunes et de leurs parents. Cependant, l’utilisation de deux échantillons indépendants de jeunes de différents groupes d'âge dans les volets nutritionnel et cardiovasculaire a empêché toute association analytique entre la nutrition et la santé cardiovasculaire chez ces jeunes.

Le projet de doctorat s'inscrit dans le volet cardiovasculaire de l'ESSEA 1999. L'objectif global est d'examiner la contribution de diverses composantes (biochimiques, physiques, génétiques, familiales et environnementales) au développement du syndrome de résistance à l'insuline chez l'enfant, et d'identifier les déterminants prédictifs de ce syndrome. L'étude porte notamment sur l'analyse de polymorphismes de plusieurs gènes, considérés comme des gènes de susceptibilité ou des modificateurs des éléments constituant le syndrome de résistance à l'insuline. Une partie du projet s'intéresse également à l'étude du profil ontogénique, de la distribution et de la régulation par les composants lipidiques de la protéine de transfert des triglycérides microsomales (MTP) dans des explants intestinaux de fœtus humains. Les hypothèses sous-jacentes à cette partie de l'étude postulent que l'intestin fœtal humain exprime la MTP, compte tenu de sa capacité à synthétiser et à secréter des lipoprotéines contenant l'apo B, et qu'une faible activité de la MTP pourrait être à l'origine d'une réduction de l'assemblage des particules lipoprotéiques dans le côlon fœtal humain.