Absorption des lipides: Mécanismes et régulation

L'étude a démontré, pour la première fois, que la malabsorption des lipides dans la fibrose kystique (FK) ne se limite pas aux perturbations de la digestion intraluminale (lipolyse et micellisation). Grâce à la culture d'explants intestinaux provenant de patients atteints de mucoviscidose, il a été mis en évidence que l'absorption des lipides, la synthèse des apolipoprotéines, et la sécrétion des lipoprotéines et des lipides étaient significativement diminuées. Cela suggère l'existence d'anomalies au niveau intraentérocytaire, jouant un rôle crucial dans la malabsorption lipidique observée chez ces patients. L'utilisation de la culture d'explants intestinaux permet une analyse précise des mécanismes d'absorption et de transport lipidiques au sein de l'entérocyte, offrant une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie.

Concernant la sécrétion au pôle basolatéral de l'entérocyte, une cohorte importante de patients atteints d'une hypocholestérolémie familiale rare, caractérisée par une rétention de chylomicrons, a été étudiée. L'objectif était d'analyser la corrélation génotype-phénotype dans cette maladie. L'étude a permis de décrire trois nouvelles mutations génétiques et de proposer des recommandations pour le suivi et le traitement de cette pathologie rare. La comparaison de groupes de patients suivis au Canada (Hôpital Ste-Justine) et en France (Hôpital Edouard Herriot) a enrichi l'analyse, permettant une meilleure compréhension des variations phénotypiques et une optimisation des stratégies thérapeutiques.

L'étude a permis d'aborder l'ensemble des processus digestifs au niveau entérocytaire, caractérisant de nouveaux aspects de l'absorption apicale, du transport intraentérocytaire et de la sécrétion basolatérale. Ces trois volets ouvrent des perspectives de recherche prometteuses. Les résultats obtenus permettent de mieux comprendre la physiologie de l'absorption intestinale des lipides et de poser les bases de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à améliorer l'absorption des lipides chez les patients atteints de fibrose kystique et d'hypocholestérolémie familiale. Des recherches futures devraient permettre de répondre aux questions soulevées concernant les mécanismes précis impliqués dans ces processus.

Les acides gras (AG) sont des composés organiques constitués d'une chaîne carbonée avec un groupement carboxyle à une extrémité et un méthyle à l'autre. Ils sont classés selon la longueur de la chaîne carbonée (chaîne courte, moyenne, longue), le nombre d'insaturations (saturés, monoinsaturés, polyinsaturés), la position des doubles liaisons, et leur origine (essentiels ou non). Les AG sont des composants majeurs des lipides et déterminent leurs propriétés physico-chimiques, métaboliques et nutritionnelles. Les phospholipides (PL), molécules amphipathiques, possèdent un pôle hydrophile et un pôle hydrophobe, jouant un rôle essentiel dans la structure tissulaire et le métabolisme cellulaire. Ils contribuent à la solubilisation des lipides et peuvent servir de substrats énergétiques.

L'absorption intestinale des lipides est confrontée à deux défis principaux: l'hydrophobicité et la taille des molécules. Pour surmonter ces obstacles, l'organisme met en place des mécanismes spécifiques. La solubilisation des lipides dans la lumière intestinale se fait grâce aux micelles formées par les sels biliaires. Des transporteurs cytosoliques permettent ensuite le transport des lipides vers les organites entérocytaires pour leur métabolisme. Enfin, les lipoprotéines, synthétisées par l'entérocyte, transportent les lipides vers la circulation sanguine. Ces étapes successives, de la digestion à l'absorption, sont essentielles pour une assimilation efficace des graisses alimentaires.

Traditionnellement, l'absorption intestinale du cholestérol était considérée comme un processus de diffusion passive. Cependant, des preuves croissantes suggèrent l'implication de protéines de transport spécifiques. Des études utilisant des modèles simplifiés, comme les vésicules de membranes de bordure en brosse, ont montré des taux de diffusion du cholestérol, mais ces modèles ne reflètent pas la complexité des entérocytes in vivo. La variabilité inter-espèces et inter-individuelle de l'absorption du cholestérol (de 30% à 70% chez la souris, de 25% à 85% chez l'homme) souligne l'existence probable de mécanismes de régulation et de transporteurs. Des expériences de protéolyse sur des vésicules de membranes de bordure en brosse ont révélé la présence de protéines facilitant l'absorption du cholestérol. La préférence de l'intestin pour le cholestérol par rapport aux phytostérols, malgré leurs similarités structurales, renforce cette hypothèse. La sitostérolémie, une maladie autosomique récessive, illustre les conséquences de la perte de cette sélectivité.

Plusieurs transporteurs membranaires semblent jouer un rôle clé dans le transport du cholestérol. Le rôle d'ABCA1 est discuté, son implication dans l'efflux du cholestérol vers la lumière intestinale ou la circulation sanguine étant controversée, les études montrant des résultats variables (diminution, augmentation, ou absence d'effet). ABCG5 et ABCG8 semblent plus directement impliqués dans la régulation de l'absorption, et leur mutation est liée à la sitostérolémie. SR-BI, principalement localisé au pôle apical des entérocytes, pourrait permettre l'absorption du cholestérol provenant de la lumière intestinale. Des études antérieures ont documenté la liaison des entérocytes à l'apolipoprotéine A-I et aux lipoprotéines de haute densité (HDL) via un processus de récepteurs au niveau de la membrane basolatérale, suggérant un rôle potentiel de SR-BI dans l'interaction avec les lipoprotéines circulantes. La régulation de SR-BI et la polarité cellulaire du métabolisme lipidique des entérocytes restent à explorer.

Des facteurs de transcription jouent un rôle crucial dans la régulation de l'absorption du cholestérol. LXR, un régulateur central, induit l'expression d'ABCA1, ABCG5 et ABCG8, favorisant l'efflux du cholestérol. Le rôle de LXR sur SR-BI et NPC1L1 dans les entérocytes n'est pas encore clairement établi. SREBP module l'absorption cellulaire du cholestérol, notamment en stimulant la transcription du gène du récepteur des LDL. Dans l'intestin, SREBP-2 semble plus impliqué dans la synthèse du cholestérol, son expression étant inversement corrélée à la quantité de cholestérol absorbée. FXR, principalement impliqué dans le métabolisme des acides biliaires, pourrait aussi interagir avec d'autres facteurs régulant l'absorption du cholestérol. L'étude suggère une approche génomique pour identifier d'autres gènes candidats impliqués dans cette régulation.

Divers autres facteurs influencent l'absorption du cholestérol. Les phytostérols, présents dans l'alimentation, inhibent fortement l'absorption du cholestérol (plus de 80%), potentiellement en compétition avec le cholestérol au niveau des micelles ou des transporteurs. L'insuline pourrait réduire l'absorption du cholestérol en diminuant la synthèse et la sécrétion des chylomicrons, via une diminution de l'expression de la MTP et de l'ApoB48. Une diminution d'ABCG5 et ABCG8 dans une carence en insuline pourrait aussi contribuer à une augmentation de l'absorption. L'insuline inhibe également SR-BI dans les cellules Caco-2, diminuant l'influx apical de cholestérol. Enfin, l'effet inhibiteur de l'insuline pourrait être médié par LXR. Les acides gras monoinsaturés, les oméga-3 et certains phospholipides influencent également l'absorption du cholestérol.

La MTP (microsomal triglyceride transfer protein) est essentielle à l'assemblage et à la sécrétion des lipoprotéines, incluant les chylomicrons. Les inhibiteurs de la MTP, en bloquant le transfert des lipides sur l'Apo-B, favorisent sa dégradation et impactent la formation des chylomicrons. Des mutations dans le gène de l'Apo-B ou de la MTP causent respectivement l'hypobétalipoprotéinémie et l'abétalipoprotéinémie, avec une malabsorption sévère des lipides. Bien qu'aucune étude n'ait spécifiquement évalué l'effet des inhibiteurs de la MTP sur l'absorption du cholestérol, une augmentation de l'expression de la MTP est associée à une augmentation de l'absorption du cholestérol dans les régimes riches en lipides. De nouvelles molécules ciblant spécifiquement l'intestin sont développées pour contourner les effets secondaires hépatiques des inhibiteurs de la MTP.

De nombreuses études rapportent des taux plasmatiques abaissés d'acides gras ω-6, notamment en C18:2n-6 (acide linoléique), chez les patients atteints de fibrose kystique. Cependant, le pourcentage d'absorption de l'acide linoléique semble normal, malgré une variabilité accrue et un retard d'absorption d'environ 2 heures par rapport aux sujets sains. L'ajout de triglycérides à chaîne moyenne (TCM) à l'acide linoléique abolit ce retard et améliore même le pourcentage d'absorption, un phénomène non totalement expliqué. Une supplémentation orale en ω-6 augmente les niveaux d'acide dihomogamma-linolénique (C20:3n-6) dans les phospholipides et les esters de cholestérol, tandis que le DHA diminue dans les esters de cholestérol. Malgré cette supplémentation, les taux plasmatiques ne retournent jamais à la normale, suggérant un problème au-delà d'un simple déficit d'absorption.

Le profil des acides gras chez les patients atteints de fibrose kystique est complexe. Alors que les taux plasmatiques et tissulaires de certains acides gras ω-6 sont diminués, les niveaux d'acide arachidonique (AA) peuvent être paradoxalement élevés. Cette observation ne correspond pas à un déficit classique en AGE par carence d'apport ou d'absorption. Des études in vitro montrent que l'AA peut altérer la fonction du canal CFTR, suggérant un effet délétère potentiel de taux élevés d'AA. Les modèles animaux CFTR knock-out présentent des variations dans le type de déficit en AGE (n-3 ou n-6) selon l'espèce, rendant difficile l'extrapolation des résultats aux humains. La complexité du métabolisme des AGE dans la fibrose kystique nécessite des recherches plus approfondies.

L'insuffisance pancréatique exocrine est une cause majeure de malabsorption des lipides dans la fibrose kystique. La diminution de la stéatorrhée sous traitement par enzymes pancréatiques le confirme. Une destruction du pancréas supérieure à 90% est généralement nécessaire pour observer une stéatorrhée significative, ce qui rend la mesure des graisses fécales un indicateur peu sensible de la fonction pancréatique. Néanmoins, cette mesure reste la plus utilisée pour évaluer le besoin en supplémentation enzymatique. La majorité des patients atteints de fibrose kystique (90%) présentent une insuffisance pancréatique, avec un continuum allant d'une fonction pancréatique presque nulle à une sécrétion totalement normale. L'épaisseur du mucus recouvrant la bordure en brosse pourrait également interférer avec l'absorption.

La malabsorption des lipides dans la fibrose kystique est un processus multifactoriel complexe. L'insuffisance pancréatique, bien qu'importante, n'explique pas entièrement la malabsorption. 95% des patients présentent une stéatorrhée au diagnostic, malgré des capacités fonctionnelles pancréatiques parfois importantes. La malabsorption apparaît précocement (plus de la moitié des enfants dès 2 mois), suggérant des mécanismes indépendants de l'insuffisance pancréatique. Même avec un traitement par enzymes pancréatiques, une malabsorption partielle persiste (10 à 20% des graisses non absorbées), indiquant une implication de facteurs intracellulaires dans la pathophysiologie de la malabsorption lipidique. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour éclaircir ces mécanismes.

Un déficit en vitamines liposolubles (A, D, E, K) est fréquemment observé chez les patients souffrant de malabsorption intestinale des lipides, notamment la fibrose kystique, la cholestase, le syndrome du grêle court, l'hypobétalipoprotéinémie, et la rétention de chylomicrons. Parmi ces vitamines, la vitamine E est particulièrement affectée, surtout dans l'hypocholestérolémie familiale. La vitamine E, antioxydant liposoluble majeur, protège les membranes cellulaires de la peroxydation lipidique, stabilise les membranes biologiques, et régule des systèmes enzymatiques. Elle joue aussi un rôle dans les fonctions structurales cellulaires (adhésion, prolifération, apoptose). La présence de dépôts de lipofuscine (marqueur de peroxydation lipidique) dans divers tissus (muscle, foie, rétine…) suggère l'importance du rôle antioxydant de la vitamine E dans la physiopathologie des symptômes cliniques.

La αTTP (α-Tocopherol Transfer Protein) intervient dans la sécrétion hépatique de l'α-tocophérol, une mutation pouvant causer une ataxie par carence en vitamine E. Son implication dans l'incorporation de l'α-tocophérol aux HDL reste à éclaircir, mais une incorporation accrue pourrait compenser partiellement le défaut en LDL. La αTTP est présente dans le foie et le cerveau, son implication dans les symptômes neurologiques des carences en vitamine E est suggérée par sa localisation dans les cellules de Purkinje du cervelet. Une autre protéine, la TAP (Tocopherol-Associated Protein), intervient dans le métabolisme intracellulaire de la vitamine E et est fortement exprimée dans le cerveau. Le rôle précis de la TAP reste à déterminer, mais elle pourrait être liée à la sémiologie neurologique des carences en vitamine E.

Les anomalies des acides gras rapportées incluent une diminution de l'acide linoléique au niveau plasmatique et tissulaire, sans diminution correspondante de son métabolite, l'acide arachidonique (AA), au moins au niveau plasmatique. Cependant, l'absence de signes cliniques de carence et un ratio triène/tétraène normal suggèrent l'absence de déficit important en AGE. L'absorption intestinale des graisses est diminuée de moitié, mais non nulle, et la supplémentation orale en AGE (18:2 ω-6) augmente les taux plasmatiques, sans les normaliser, suggérant l'existence de voies de sécrétion des AGE indépendantes de l'ApoB. Les conséquences cliniques d'un déséquilibre en acides gras essentiels restent à approfondir.