Dynamique des populations et modélisation hybride du cancer

L'étude se concentre sur les problèmes de contrôle stochastique à horizon fini, appliqués à des processus de saut pur de type branchement non linéaire et à des processus de diffusion à saut de type branchement-diffusion. La recherche s'appuie sur la méthode de la programmation dynamique, dont le principe fondamental est que le coût minimum pour atteindre un objectif à un horizon donné est la somme du coût minimum pour atteindre un horizon intermédiaire et du coût minimum pour aller de cet horizon intermédiaire à l'horizon final. Cependant, la démonstration rigoureuse de ce principe dans le contexte du contrôle stochastique s'avère complexe, notamment en raison de subtilités liées à la mesurabilité. L'approche choisie, bien que paraissant simple initialement, repose sur un résultat de conditionnement comparable à la propriété de Markov forte pour les processus de diffusion contrôlés. Malgré une recherche approfondie de la littérature existante, aucune démonstration suffisamment rigoureuse, générale et adaptable aux processus étudiés n'a été trouvée. Par conséquent, une approche systématique et technique a été développée pour combler cette lacune et démontrer ce résultat de conditionnement, crucial pour la résolution des problèmes de contrôle stochastique.

Pour démontrer le résultat de conditionnement, l'utilisation d'un espace polonais muni de sa tribu borélienne s'avère nécessaire. Ceci implique l'identification, pour chaque processus étudié, d'un espace de probabilité polonais, appelé espace canonique. Pour les processus de diffusion, cet espace est l'espace C(R+, R) muni de la mesure de Wiener. Pour les autres processus, la mesure de Poisson est définie comme une variable aléatoire à valeurs dans l'espace des mesures localement finies à valeurs entières. Une difficulté majeure a été la nécessité de concilier les différentes définitions classiques de ces objets mathématiques, trouvées dans la littérature (Kallenberg 1983, Ikeda 1989, Revuz 1999, Jacod 2003). Des efforts considérables ont été déployés pour garantir la cohérence et la validité des résultats, en proposant des nouvelles démonstrations lorsque les définitions divergeaient trop entre les ouvrages de référence. Cette étape souligne l’importance de la rigueur mathématique dans la recherche.

Ce chapitre traite du problème de contrôle stochastique à horizon fini sur les processus de diffusion, utilisant la méthode de la programmation dynamique. L’objectif principal est de fournir une démonstration rigoureuse d'un résultat analogue à la propriété de Markov forte pour les processus de diffusion contrôlés, et ce, sous des hypothèses relativement faibles par rapport à la littérature classique. La fonction valeur est démontrée comme étant une solution de viscosité de l'équation de Hamilton-Jacobi-Bellman. Une caractérisation fondamentale des contrôles admissibles est nécessaire, reposant sur des résultats nouveaux concernant la relation entre les processus définis sur un espace abstrait et ceux définis sur l'espace canonique. Pour des raisons techniques, l'étude se limite aux processus prévisibles, ce qui influence le choix des contrôles admissibles dans les chapitres suivants. L’importance de ce chapitre réside dans la justification rigoureuse et précise du lemme de conditionnement, un élément clé de la résolution du problème.

Ce chapitre aborde le contrôle stochastique à horizon fini de processus de branchement non linéaires. L'étude porte sur la taille d'une population aléatoire dont l'intensité et l'amplitude des sauts (liés à la reproduction ou à la migration) sont contrôlables. L’objectif est de minimiser un coût à horizon fini. Bien que la théorie du contrôle des processus de saut pur puisse servir de base (Puterman 1994, Guo 2009), la formulation du problème, la méthode de résolution et les résultats présentés sont originaux. L'approche s'inspire de celle utilisée pour le contrôle des diffusions, en utilisant la mesure de Poisson de manière analogue au mouvement brownien. La démonstration du principe de la programmation dynamique repose sur la continuité de la fonction valeur et un lemme de conditionnement analogue à la propriété de Markov forte pour les processus de branchement contrôlés. Le calcul d'un développement limité de la fonction valeur, afin de démontrer qu'elle est solution régulière de l'équation de Hamilton-Jacobi-Bellman, représente une difficulté majeure.

Ce chapitre généralise les résultats précédents à des problèmes de contrôle stochastique à horizon fini sur les processus de branchement-diffusion. On considère une population d'individus asexués se déplaçant selon une dynamique de diffusion et se reproduisant selon une dynamique de type Galton-Watson en temps continu, avec des paramètres dépendant de la position. Le contrôle porte sur les paramètres du mouvement et de la reproduction de chaque individu, en fonction de son passé et de celui de ses ancêtres, visant à minimiser un coût à horizon fini. Les résultats présentés généralisent le travail de Nisio (1985) en offrant une approche plus générale et flexible. Cette extension à un modèle plus complexe de branchement-diffusion montre la robustesse de la méthode développée dans le contexte du contrôle stochastique.

Le chapitre vise à construire et analyser un modèle stochastique simplifié de la croissance tumorale, en mettant l'accent sur le rôle crucial de l'acidité. Ce travail, mené en collaboration avec Jacques Pouysségur et Nathalie Mazure de l'IRCAN (Institut de Recherche contre le Cancer et le Vieillissement), s'appuie sur leurs recherches sur les liens entre tumeur, métabolisme énergétique et acidité, ainsi que sur les implications pour les traitements médicaux. Initialement, l'objectif était d'adapter des modèles stochastiques existants du cancer, mais il est apparu nécessaire de développer un modèle entièrement nouveau pour rendre compte des phénomènes biologiques observés et évaluer le potentiel de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le modèle résultant est hybride, combinant des aspects stochastiques et déterministes, afin de capturer la complexité du système, et il intègre explicitement les cibles thérapeutiques comme paramètres du modèle. L'IRCAN et ses chercheurs ont joué un rôle central dans la définition et la validation biologique du modèle.

Le modèle proposé est un modèle hybride simple de croissance d'une tumeur sphéroïde couplée à la dynamique des protons. La dynamique des pH intracellulaire et extracellulaire est décrite par un système d'équations de réaction-diffusion dont le domaine dépend de la taille de la tumeur. L'approche est hybride car elle couple une approche macroscopique pour modéliser la dynamique des protons et une approche microscopique pour modéliser la croissance tumorale, cette dernière étant représentée par un processus de naissance et de mort dépendant de la distribution des pH. L'hypothèse de sphéricité de la tumeur est fondamentale pour coupler ces deux aspects. Le modèle prend explicitement en compte le métabolisme du glucose et le système de régulation du pH comme cibles thérapeutiques. La simplicité du modèle permet de gérer la complexité des interactions tout en capturant des éléments essentiels du phénomène. L'objectif ultime est d'utiliser ce modèle comme base pour étudier les stratégies thérapeutiques optimales à l'aide des méthodes du contrôle stochastique.

Afin de limiter la complexité du modèle, des simplifications ont été nécessaires. L'étude se concentre sur une tumeur in vitro dans un gel à concentrations constantes de protons et de glucose, en supposant une concentration de glucose homogène dans la tumeur. Le métabolisme du glucose est simplifié en considérant uniquement la glycolyse fermentative, négligeant ainsi le rôle de l'oxygène et de la phosphorylation oxydative. Le système de régulation du pH est également simplifié, modélisé par un simple flux de protons entre le cytoplasme et le milieu extracellulaire. Malgré ces simplifications, le modèle prédit une acidification du micro-environnement, conforme aux observations expérimentales. Cependant, il présente des limites, notamment une acidification excessive et une absence de prise en compte de l'effet tampon et de l'hypoxie, ce qui suggère des améliorations possibles pour une modélisation plus réaliste. Les résultats numériques sont comparés aux données expérimentales obtenues sur des sphéroïdes de cellules HCT 116.

Le modèle peut être amélioré de plusieurs manières. Jacques Pouysségur et Nathalie Mazure soulignent l'importance d'intégrer la dynamique de l'ATP pour une meilleure évaluation de l'impact des stratégies thérapeutiques agissant sur le système de régulation du pH et le métabolisme énergétique. L'intégration d'un modèle plus élaboré de la dynamique de l'ATP, tenant compte de la saturation des réserves et de ses conséquences sur le métabolisme du glucose, est envisagée. Le modèle de quiescence pourrait être affiné en incluant un « switch » métabolique, différenciant la consommation de glucose entre cellules proliférantes et quiescentes. Enfin, la modélisation de la mort cellulaire par un taux de mort dépendant des réserves d'ATP permettrait de mieux représenter le comportement des cellules utilisant la phosphorylation oxydative. Ces améliorations permettront une meilleure adéquation avec la réalité biologique et une analyse plus précise des stratégies thérapeutiques.

La thèse présente plusieurs contributions originales. Elle fournit une démonstration rigoureuse d'un résultat de conditionnement analogue à la propriété de Markov forte pour les processus contrôlés, un aspect souvent implicite dans la littérature sur le contrôle stochastique. Ce résultat, crucial pour l'application de la programmation dynamique, a nécessité le développement d'une approche systématique et technique pour pallier l'absence de démonstration satisfaisante dans la littérature existante. De plus, un nouveau modèle hybride de croissance tumorale est proposé, intégrant l'acidité comme facteur clé et incluant explicitement les cibles thérapeutiques. Ce modèle, simple mais novateur, combine des approches stochastiques et déterministes pour modéliser les interactions complexes entre la tumeur et son microenvironnement. Ces contributions contribuent à la fois à l'avancement théorique du contrôle stochastique et à la modélisation plus précise des phénomènes biologiques liés à la croissance tumorale. L'originalité se situe donc à la fois dans les avancées théoriques et dans la construction d'un modèle appliqué à une problématique biologique complexe.

La thèse s'appuie sur de nombreux travaux de référence en contrôle stochastique et en modélisation du cancer. Les auteurs Ikeda et Watanabe, Krylov, Fleming et Soner, Piunovskiy et Zhang, et Nisio sont cités pour leurs contributions significatives. La thèse souligne les différences parfois importantes entre les définitions et les approches utilisées dans les différentes monographies de calcul stochastique, notamment concernant la mesure de Poisson (Kallenberg 1983, Ikeda 1989, Revuz 1999, Jacod 2003). La méthode de résolution proposée, bien qu'inspirée des travaux classiques sur le contrôle des diffusions, présente des aspects nouveaux et se distingue des méthodes existantes, notamment pour le contrôle des processus de branchement à horizon fini. Alors que des résultats importants existent pour le contrôle à horizon infini (Piunovskiy et Zhang 2013), les travaux de cette thèse apportent une contribution nouvelle et significative au cas d'un horizon fini, avec des contrôles dépendant du passé et des taux de saut non bornés. La confrontation et la comparaison avec les travaux existants constituent un aspect important de la recherche.

La recherche sur le modèle de croissance tumorale a été menée en collaboration avec Jacques Pouysségur et Nathalie Mazure, chercheurs en biologie cellulaire à l'IRCAN (Institut de Recherche contre le Cancer et le Vieillissement). Cette collaboration interdisciplinaire souligne l'importance de l'interaction entre les mathématiques et la biologie dans l'étude du cancer. Les résultats obtenus pourraient contribuer à une meilleure compréhension des interactions complexes entre la tumeur, le métabolisme et l'acidité, et, à terme, servir de base pour l'évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l'acidité des tumeurs. L’IRCAN, avec son expertise en biologie cellulaire et ses travaux sur de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le système de régulation du pH des cellules cancéreuses, est un acteur clé de cette recherche collaborative. La mention d'essais cliniques en cours souligne l’impact potentiel de cette recherche sur les avancées thérapeutiques dans le domaine du cancer.