Rôle de la protéine Vpu dans la détection des cellules infectées par le VIH-1
Informations sur le document
| Auteur | Alexandre Laliberté |
| École | Université de Montréal |
| Spécialité | Immunologie et Microbiologie |
| Année de publication | 2020 |
| Lieu | Montréal |
| Type de document | Mémoire |
| Langue | French |
| Nombre de pages | 107 |
| Format | |
| Taille | 3.04 MB |
- VIH
- immunité innée
- cellules dendritiques plasmacytoïdes
Résumé
I.VIH e SIDA
O Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), responsável pela Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), infectou mais de 70 milhões de pessoas, das quais metade morreu da doença. Embora atualmente existam tratamentos eficazes para impedir a progressão da SIDA, não há atualmente vacina nem tratamento que cure completamente o VIH/SIDA.
II.Células dendríticas plasmocitoides
As células dendríticas plasmocitoides (pDC) limitam o estabelecimento da infeção através da secreção de grandes quantidades de interferão do tipo I (IFN-I) em resposta à deteção do VIH. O IFN-I não só estabelece um ambiente antiviral, como também inicia a resposta imunitária inata. Esta resposta das pDC é regulada, em parte, pelo receptor específico das pDC, transcript 7 semelhante a imunoglobulina (ILT7), que inibe a produção de IFN-I ao ligar-se ao seu ligando, antigénio 2 do estroma da medula óssea (BST2).
III.BST2 e Vpu
O BST2 é também um fator de restrição do hospedeiro do VIH que ancora os viriões em botão na superfície da célula infetada, limitando assim a disseminação do vírus. A proteína acessória Vpu do VIH-1 contraria a restrição do BST2 através da regulação negativa na superfície celular e do deslocamento para fora dos locais de montagem viral. Este deslocamento, que permite a ativação do ILT7 pelo BST2, tem um duplo papel: aliviar a restrição do BST2 na libertação viral e reprimir o IFN-I pelas pDC.
1. Modèle de l antagonisme de BST2 par Vpu.
Vpu se lie à la courte isoforme de BST2, l'empêchant d'interagir avec la L domain du facteur de restriction Tetherin. Cela permet la libération des particules virales nouvellement assemblées.
2. Régulation négative de BST2 à la surface cellulaire par Vpu.
Vpu cible BST2 pour la dégradation médié par le protéasome, réduisant ainsi ses niveaux à la surface cellulaire. Cela affaiblit la restriction imposée par BST2 sur la libération virale.
3. Déplacement de BST2 des sites d assemblage viral par Vpu.
Vpu se lie à BST2 et le déplace des domaines membranaires lipidiques enrichis en GPI où les particules virales s'assemblent. Cela réduit la restriction imposée par BST2 et augmente la libération virale.
4. Impact de l antagonisme de BST2 par Vpu sur la réponse immunitaire innée.
L'antagonisme de BST2 par Vpu permet une libération virale accrue, exposant davantage de cellules infectées au système immunitaire inné. Cela peut entraîner une production accrue d’interféron de type I (IFN-I), une cytokine essentielle pour la réponse antivirale.
IV.Hipótese e objetivos
Hipótese: Vpu inibe a deteção de células infetadas pelo VIH-1 pelas células dendríticas plasmocitoides (pDC) através do deslocamento do fator de restrição BST2, permitindo assim a libertação viral e a limitação da produção de interferão do tipo I (IFN-I) pelas pDC. Objetivos: Analisar o papel do deslocamento do BST2 por Vpu na deteção de células infetadas pelo VIH-1 pelas pDC e determinar se existem diferenças funcionais entre as variantes de Vpu de estirpes pandémicas e não pandémicas do VIH-1.
V.Resultados
Através da análise de variantes de Vpu de estirpes pandémicas e não pandémicas do VIH-1, esta tese demonstra que esta função de Vpu está maioritariamente associada ao grupo pandémico M, com a exceção notável do subgrupo C, responsável por cerca de metade das infeções mundiais. Este fenótipo das variantes do subgrupo C foi associado à incapacidade de deslocar eficientemente o BST2 nas células T infetadas. No entanto, análises funcionais em ensaios de deteção revelam que as variantes de Vpu incapazes de aumentar a ativação do ILT7 mediada pelo BST2 podem ter desenvolvido mecanismos compensatórios para amortecer a produção de IFN-I pelas pDC, por exemplo, a limitação dos contactos entre células infetadas e pDC para reduzir a deteção.