Thèse sur la Neuropathie Optique de Leber

La neuropathie optique de Leber (NOL) est une forme fréquente d’atrophie optique (AO) héréditaire. Elle se caractérise par une baisse d’acuité visuelle (BAV) brutale, souvent bilatérale et rapide. Un scotome central profond est un symptôme clé. L’atrophie optique est une conséquence directe, menant à un pronostic sombre. Les hommes jeunes (15-35 ans) sont principalement touchés. La pénétrance est incomplète, rendant le risque incertain pour les porteurs de la mutation. La physiopathogénie reste encore mal comprise, et le rôle des facteurs toxiques ou environnementaux demeure controversé. L'étude mentionne un cas clinique d'un jeune homme de 22 ans présentant une BAV brutale d'abord à l'œil droit, puis à l'œil gauche un mois plus tard, avec un diagnostic de NOL confirmé après élimination d'autres causes. L'examen du fond d'œil a révélé une atrophie optique totale à l’œil droit et temporale à l’œil gauche. Des études génétiques visant à identifier des mutations mitochondriales sont mentionnées, mais n'ont pu être réalisées dans ce cas spécifique faute de moyens.

Le diagnostic de la NOL nécessite une approche multidisciplinaire. L’examen ophtalmologique est primordial, notant notamment la pâleur de la papille au fond d’œil. L’étude du champ visuel par périmétrie (manuelle ou automatisée) est capitale pour détecter le scotome central et d'autres anomalies du champ visuel. Des examens électrophysiologiques sont essentiels, incluant les potentiels évoqués visuels (PEV) qui évaluent la conduction des voies visuelles et le fonctionnement maculaire, et l’électrorétinogramme (ERG) pour évaluer la fonction rétinienne. L’évaluation de la sensibilité au contraste peut être un complément. La résonance magnétique (IRM) permet d’exclure des pathologies cérébrales ou orbitales. L’angiographie fluorescéinique peut être utilisée pour écarter un œdème papillaire. Enfin, l'étude de la vision des couleurs (test de Farnsworth-Munsell) est importante pour détecter une possible dyschromatopsie, signe précoce de la NOL. L’ensemble de ces examens permet d’établir un diagnostic précis et de le différencier d'autres neuropathies optiques.

La découverte de mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) a révolutionné la compréhension et le diagnostic de la NOL. Ces mutations affectent la chaîne respiratoire mitochondriale, entraînant un déficit énergétique dans les cellules ganglionnaires rétiniennes. La mutation 11778 est la première à avoir été identifiée, mais d'autres mutations primaires ont été décrites. La présence d'un haplotype spécifique, comme l'haplotype J, peut favoriser l'expression de la maladie en présence de certaines mutations. Le taux d’hétéroplasmie (pourcentage de mitochondries mutées) influence la sévérité phénotypique. La technique de PCR et des enzymes de restriction, ainsi que la technologie Invader® Assay, sont utilisées pour identifier ces mutations au niveau de l’ADN extrait de leucocytes sanguins. La recherche de mutations dans l’ADNmt est une étape cruciale pour le diagnostic et le conseil génétique. Des études montrent que le taux de mutants sanguins nécessaire pour exprimer la maladie varie selon les auteurs (76% pour Smith, 62% pour Zhu).

La physiopathologie de la neuropathie optique de Leber (NOL) est intimement liée aux mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt). L'ADNmt, situé dans les mitochondries, code pour des protéines essentielles à la chaîne respiratoire et à la production d'ATP, l'énergie cellulaire. Des mutations dans l'ADNmt altèrent ce processus, conduisant à un déficit énergétique au sein des cellules ganglionnaires rétiniennes, responsables de la transmission de l'information visuelle au cerveau. Le document souligne la découverte en 1988 de la première mutation de l'ADNmt (11778) associée à la NOL, révolutionnant la compréhension de la maladie. Des études ultérieures ont identifié d'autres mutations primaires de l’ADNmt, chacune pouvant présenter des phénotypes et pronostics différents. Le texte mentionne également les mutations 14484 et 3460, ainsi que le rôle de l’hétéroplasmie, c'est-à-dire le pourcentage de mitochondries portant la mutation, dans la sévérité de la maladie. Le taux de mutations spontanées de l'ADNmt est significativement plus élevé que celui de l'ADN nucléaire, en raison d'un renouvellement mitochondrial important, d'une absence d'histones protectrices et de mécanismes de réparation efficaces, ainsi qu'à un niveau local élevé de radicaux libres d'oxygène. Ces facteurs contribuent à la variabilité de la NOL.

La présence d'une mutation primaire dans l'ADNmt est considérée comme une condition génétique nécessaire pour déclencher la NOL. Ces mutations affectent des acides aminés hautement conservés au cours de l'évolution, localisés dans des domaines peptidiques fonctionnellement importants. Elles ne sont pas retrouvées chez les individus sains. L'analyse de l'ADNmt est réalisée à partir de leucocytes sanguins, utilisant la technique de PCR pour amplifier la région d'intérêt, suivie d’une analyse par enzymes de restriction ou par des méthodes plus récentes comme l’Invader® Assay. Le document met en avant le rôle des haplotypes, combinaisons de polymorphismes transmis ensemble, dans la survenue de la maladie. L'haplotype J, fréquemment observé chez les Caucasiens, semble augmenter le risque de NOL en association avec les mutations 11778 ou 14484. À l’inverse, l’haplotype H peut réduire la pénétrance de la maladie. Le degré d’hétéroplasmie, la proportion de mitochondries portant la mutation, est corrélé à la sévérité de la maladie. Smith et Zhu ont fourni des estimations différentes du seuil d’hétéroplasmie nécessaire pour exprimer la NOL, respectivement 76% et 62%.

Le déficit énergétique mitochondrial causé par les mutations de l'ADNmt affecte préférentiellement les cellules ganglionnaires rétiniennes de type P, plus sensibles à ce type de stress métabolique en raison de leur plus faible ratio volume/surface. Les fibres de petit calibre du faisceau papillo-maculaire sont les plus vulnérables. Une étude histologique montre une atrophie des cellules ganglionnaires rétiniennes et de leurs axones, ainsi qu'une atrophie du nerf optique. Des dépôts calciques intra-mitochondriaux ont été observés, suggérant une dysfonction mitochondriale plus importante. Cependant, la spécificité de ces dépôts dans la NOL est débattue. L'hypothèse d'une épargne de la voie pupillaire (cellules ganglionnaires W) comparée à l'atteinte préférentielle de la voie principale vers le corps géniculé latéral (cellules X et Y) est évoquée. Le système visuel étant très dépendant du métabolisme oxydatif, la vulnérabilité du nerf optique face au déficit énergétique est amplifiée. L’association occasionnelle de la NOL avec la sclérose en plaques (SEP) a renforcé l’hypothèse d’un possible rôle des mécanismes immunologiques, même si aucune association spécifique avec le typage HLA-DR/DQ n'a été démontrée.

Le diagnostic de la neuropathie optique de Leber (NOL) commence par un examen ophtalmologique complet. L'examen du fond d'œil (FO) recherche une pâleur papillaire, signe caractéristique de l'atteinte du nerf optique. L'acuité visuelle est mesurée précisément. L'examen à la lampe à fente évalue l'état des structures oculaires antérieures. L'examen des réflexes pupillaires vérifie le fonctionnement des voies visuelles. L’angiographie fluorescéinique peut être réalisée pour exclure un œdème papillaire. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomodensitométrie (TDM) sont utilisées pour éliminer d'autres affections, telles que les tumeurs ou les malformations du nerf optique. L'IRM présente des avantages importants : absence de radiations ionisantes, réalisation de coupes dans les trois plans de l'espace (axial, coronal, sagittal) sans manipulation du patient, et absence d'effets indésirables. Cependant, il y a des impératifs techniques tels qu’une longue durée d’examen et la nécessité d’une antenne de surface adaptée à l’orbite. Les coupes IRM sont généralement réalisées dans le plan neuro-oculaire de Cabanis, qui englobe le cristallin, le globe oculaire, le nerf optique, le chiasma optique, les voies optiques et le lobe occipital.

L’exploration du champ visuel est cruciale. Deux méthodes sont principalement utilisées : la périmétrie manuelle (champ visuel de Goldmann), rapide et simple, explorant bien la périphérie mais moins précise au centre; et la périmétrie automatisée (statique), offrant un examen standardisé et une quantification précise des déficits, mais nécessitant la coopération du patient. La périmétrie bleu-jaune est plus récente et permet une détection plus précoce des déficits, notamment dans le glaucome. L’évaluation de la vision des couleurs est aussi importante. Le test de Farnsworth-Munsell 100 hue est plus sensible que le test d'Ishihara pour détecter une dyschromatopsie, souvent présente dans la NOL, et qui peut se manifester par une confusion dans l’axe vert-rouge ou bleu-jaune selon le type de neuropathie. L'évaluation du champ visuel et de la vision des couleurs permet de caractériser l'étendue et la nature des déficits visuels.

Les examens électrophysiologiques sont objectifs et particulièrement utiles pour les patients difficiles à examiner. Ils reposent sur la stimulation du système visuel et l'enregistrement des potentiels électriques générés. L’enregistrement des potentiels évoqués visuels (PEV) est l'examen de choix pour les pathologies du nerf optique, évaluant le fonctionnement maculaire et périmaculaire et la conduction des voies visuelles. De nouvelles techniques de PEV (stationnaires, au mouvement) sont utilisées, notamment dans le glaucome. L’électrorétinogramme-pattern (ERG-pattern), quant à lui, permet de tester la fonction intra-rétinienne du nerf optique, plus précisément au niveau des corps des cellules ganglionnaires, et son interprétation doit être couplée à celle de l’ERG. L'analyse génétique est essentielle pour confirmer le diagnostic de NOL, en recherchant des mutations mitochondriales. Des techniques telles que la PCR et l’Invader® Assay sont utilisées pour identifier les mutations de l'ADN mitochondrial. La localisation de la mutation, son type (homoplasmique ou hétéroplasmique), ainsi que la présence d'un haplotype particulier, sont déterminants pour le pronostic.

Le diagnostic différentiel de la NOL est important pour éviter une erreur de diagnostic. Il faut considérer d'autres neuropathies optiques héréditaires, telles que la maladie de Kjer (neuropathie optique autosomale dominante infantile, liée au gène OPA1), les neuropathies d'origine toxique (alcoolo-tabagique par exemple), et les affections inflammatoires ou compressives du nerf optique. La neuropathie alcoolo-tabagique, par exemple, peut présenter une symptomatologie initiale similaire : BAV subaiguë avec scotome cœco-central, mais une récupération visuelle partielle est possible à l’arrêt du toxique et avec une supplémentation en vitamine B12. L'absence de mutation mitochondriale identifiée ne permet pas d’exclure formellement un diagnostic de NOL, car toutes les mutations associées à la maladie ne sont pas encore connues. La prise en compte de l'ensemble des éléments cliniques, paracliniques et génétiques est donc indispensable pour un diagnostic précis.

La neuropathie optique de Leber (NOL) se caractérise cliniquement par une baisse d'acuité visuelle (BAV) souvent brutale et rapidement bilatérale. Une dyschromatopsie (trouble de la vision des couleurs), avec une confusion principalement sur l'axe vert-rouge, est fréquemment observée, parfois même avant la survenue de la BAV. Un scotome central profond est un autre symptôme majeur. L'atteinte est principalement observée chez les hommes jeunes (entre 15 et 35 ans), bien que des cas chez les femmes et des formes atypiques existent. L'examen du fond d’œil peut révéler une atrophie optique, totale ou partielle (temporale). Une étude australienne de 1996 sur 96 cas d’atrophie optique ou de neuropathie optique bilatérale non identifiées a diagnostiqué 11% de NOL, mettant en évidence sa fréquence relative. Une IRM peut parfois montrer des hypersignaux de la substance blanche en T2. En phase aiguë, cela pourrait correspondre à un œdème axonal, et en phase chronique à de la gliose. Une diminution du calibre des nerfs optiques peut également être observée. Une étude suggère une atteinte préférentielle des cellules ganglionnaires de type P, épargnant les cellules de type M. Le syndrome d'Uhthoff, une BAV transitoire après un effort ou une exposition à la chaleur, survient chez environ 5% des patients.

Le pronostic de la NOL est variable et dépend de plusieurs facteurs, notamment la mutation spécifique de l'ADN mitochondrial impliquée et le taux d'hétéroplasmie. Le pronostic est généralement considéré comme sombre, avec une perte de vision significative dans de nombreux cas. Cependant, le document suggère que le pronostic n'est pas toujours aussi pessimiste qu'initialement pensé. Certaines études rapportent une récupération visuelle spontanée, partielle ou complète, sur plusieurs années. La récupération visuelle, lorsqu'elle survient, commence généralement dans les 3 mois suivant la BAV initiale et peut être unilatérale ou asymétrique. Les mutations 3460 et 15257 présentent un pronostic intermédiaire, avec un recouvrement visuel possible jusqu'à 30%. L’Idébénone, un quinol stimulant la formation d'ATP, a montré des résultats encourageants dans un cas exceptionnel de récupération visuelle bilatérale. Le risque de perte de vision est généralement plus faible avec une mutation hétéroplasmique qu'homoplasmique, mais reste mal connu et sujet à débat. Pour les familles où une mutation homoplasmique est identifiée, l’analyse moléculaire est moins utile pour estimer le risque, même s'il est utile de tester les sujets asymptomatiques compte tenu de la possibilité d’une hétéroplasmie.

La transmission maternelle de la NOL rend le conseil génétique crucial pour les familles concernées. Le risque de développer la NOL est estimé entre 30% et 83% pour les hommes et entre 5% et 32% pour les femmes au sein de la fratrie maternelle d'un patient atteint. La prédominance masculine et la pénétrance variable ne sont pas entièrement expliquées par la seule présence de mutations de l'ADN mitochondrial. Le document met l’accent sur la variabilité des cas cliniques, allant de formes sporadiques à des présentations familiales plus claires. L’identification des mutations permet d'affiner l'estimation du risque individuel, mais la négativité d'un bilan moléculaire n'exclut pas formellement le diagnostic. La proportion de cas sporadiques est significative aux États-Unis (50 à 80%) et en Europe (50%). Malgré l'avancée des connaissances, la prédominance masculine, la pénétrance variable et la limitation de l'atteinte principalement au nerf optique (l’atteinte du système nerveux central étant plus rare) restent des questions non entièrement résolues. Le conseil génétique, bien que développé, n'est pas toujours précis.

La première description clinique de la neuropathie optique de Leber (NOL) a été effectuée par Théodore Leber en 1871, qui a également évoqué un mode de transmission maternel et une prédilection pour le sexe masculin. En 1963, Wilson a décrit des altérations histologiques, incluant une atrophie des fibres nerveuses optiques, des cellules ganglionnaires et du faisceau papillo-maculaire, ainsi qu’une démyélinisation du nerf optique. Dans les années 1970, Smith et Nikoskelainen ont décrit une micro-angiopathie pouvant précéder la baisse d'acuité visuelle (BAV). Erickson (1972) a émis l'hypothèse d'une transmission mitochondriale, confirmée par Wallace en 1988 avec la découverte de la première mutation de l’ADN mitochondrial (ADNmt), la mutation 11778. La découverte de cette mutation a révolutionné le diagnostic et le conseil génétique familial, permettant également de confirmer des formes atypiques de la maladie. La description de nouveaux phénotypes et de pronostics spécifiques a suivi la découverte d'autres mutations mitochondriales primaires. Une étude australienne de 1996 a diagnostiqué 11% de NOL parmi 96 cas d'atrophie optique ou de neuropathie optique bilatérale non identifiées, soulignant l’importance de rechercher des mutations de l’ADNmt en première intention dans le bilan de neuropathie optique.

Les études se concentrent sur l'identification des mutations de l'ADNmt responsables de la NOL. La présence d'une mutation primaire est une condition génétiquement nécessaire pour induire la maladie. Ces mutations affectent des acides aminés hautement conservés, impliqués dans le fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. L'analyse génétique utilise des techniques comme la PCR et des enzymes de restriction pour identifier la mutation. L'Invader® Assay, une technologie automatisée, est également mentionnée comme une méthode simple, rapide et fiable pour détecter les mutations directement sur des échantillons d'ADN sans amplification préalable. Le rôle des haplotypes, combinaisons de polymorphismes, est également étudié. L'haplotype J est associé à un risque accru de NOL avec les mutations 11778 ou 14484 chez les Caucasiens. À l’inverse, l’haplotype H est associé à une pénétrance réduite. La mutation 3460 ne semble pas liée à un haplogroupe particulier. Le document souligne que la présence de mutations connues n’est pas systématiquement retrouvée chez tous les patients présentant une symptomatologie évocatrice de la NOL.

La recherche explore les mécanismes physiopathologiques de la NOL, notamment le lien entre le déficit énergétique mitochondrial et l'atteinte sélective du nerf optique. Des études histologiques ont révélé une atrophie des cellules ganglionnaires rétiniennes et de leurs axones, particulièrement les fibres de petit calibre du faisceau papillo-maculaire. L’hypothèse d'une réponse immunitaire dirigée contre les mitochondries est évoquée. Bien qu'aucun traitement ne soit actuellement prouvé efficace, des pistes sont explorées. L’Idébénone, un quinol stimulant la production d'ATP et inhibant la péroxydation lipidique, est mentionnée comme ayant montré une récupération visuelle exceptionnelle dans un cas particulier. Le document souligne que de nombreuses questions restent sans réponse concernant la prédominance masculine, la pénétrance variable et la limitation de l’atteinte au nerf optique. Des études à Rabat sont citées, soulignant l’importance des recherches dans ce domaine, mais qui n'ont pas abouti à des résultats concrets dans ce cas précis faute de moyens. L’étude du rôle du gène OPA1, impliqué dans la maladie de Kjer, une autre neuropathie optique héréditaire, est également mentionnée.