Thèse sur les Paraplégies Spastiques Familiales

Les paraplégies spastiques familiales (PSF), aussi nommées maladie de Strümpell-Lorrain, constituent un groupe d'affections génétiques hétérogènes. Le texte souligne leur caractère héréditaire, bien que des cas sporadiques existent. La prévalence moyenne est estimée entre 1,27 et 9,6 cas pour 100 000 individus. L’évolution de la maladie est imprévisible, se présentant comme une pathologie invalidante demandant une prise en charge multidisciplinaire. Les avancées en génétique permettent de mieux comprendre le mécanisme moléculaire, ouvrant la voie à un conseil génétique approprié et même à un diagnostic prénatal. L'identification des gènes impliqués est cruciale pour la classification et la recherche thérapeutique. La description initiale des PSF remonte à Ernest Adolf Von Strümpell en 1880, qui avait observé deux frères présentant des symptômes distincts, l'un avec une paraplégie spastique pure, l'autre avec des signes cérébelleux supplémentaires. Strümpell avait initialement pensé à une sclérose en plaques héréditaire, mais l'autopsie a révélé une sclérose médullaire affectant les faisceaux pyramidaux. Le faisceau pyramidal, principal acteur de la motricité volontaire, est ainsi mis en lumière comme élément clé de la pathologie.

Le document détaille les différents modes de transmission génétique des PSF: autosomique dominant, autosomique récessif et récessif lié à l’X. L'âge de début de la maladie est variable selon le mode de transmission: plus précoce (12 ans) pour les formes récessives et plus tardif (19 ans) pour les formes dominantes, d’après une analyse de 74 familles menée par Bell et Carmichael en 1939. L'étude mentionne une série de cinq patients (quatre garçons et une fille) dont l'âge variait entre deux et neuf ans, avec une moyenne de six ans et quatre mois. Le nombre limité de cas ne permet pas de tirer des conclusions définitives sur l'âge d'apparition selon le sexe. La présence d'un parent atteint suggère une transmission autosomique dominante, tandis que la consanguinité parentale et l'absence de symptômes chez les ascendants orientent plutôt vers une transmission autosomique récessive. La complexité des modes de transmission souligne l’hétérogénéité génétique des PSF. Cette hétérogénéité est mise en évidence par la description de différentes formes génétiques, identifiées à ce jour et classées sous le nom de SPG (pour Spastic Paraplegia), chacune portant un numéro ordinal selon la chronologie de sa découverte et de sa localisation chromosomique.

Le document distingue deux formes principales de PSF : les formes pures et les formes compliquées. Les formes pures se caractérisent par une spasticité et des troubles de la marche sans atteinte d'autres organes ou symptômes neurologiques supplémentaires. Dans les formes compliquées, la paraplégie spastique s'associe à d'autres symptômes neurologiques ou à des atteintes d'autres organes. Cette classification est importante car elle reflète la diversité clinique et génétique des PSF. L’hétérogénéité génétique est considérable, tant pour les formes pures que compliquées. L'étude mentionne des cas de PSF compliquées associées à une surdité, une atrophie optique bilatérale, et une épilepsie chez certains patients. L'association de PSF, épilepsie, et surdité n'est pas rapportée dans la littérature existante. Des cas de PSF associées à une amyotrophie sévère des mains (observés dans une famille tunisienne), un syndrome extrapyramidal, et une rétinite pigmentaire sont aussi mentionnés, illustrant la diversité des manifestations cliniques. L'étude mentionne des cas spécifiques: deux enfants présentaient une forme pure de PSF, tandis que d'autres affichaient des formes compliquées, démontrant la variabilité de la maladie.

La manifestation clinique principale des paraplégies spastiques familiales (PSF) est le trouble de la marche. Ce trouble n'apparaît pas brutalement mais plutôt progressivement, débutant par une raideur, un manque de souplesse, et une tendance des pieds à racler le sol. Au fur et à mesure de l'évolution, la fatigue s'accroît et la marche devient de plus en plus laborieuse. Une spasticité et un déficit musculaire variable touchent les muscles des membres inférieurs, plus particulièrement les muscles extenseurs. Dans les cas les plus précoces, on peut observer un retard de la marche et une posture en équinisme (marche sur la pointe des pieds). Deux enfants de l'étude présentaient une forme pure de PSF, avec spasticité et troubles de la marche comme seuls symptômes, sans troubles sensitifs ni sphinctériens. L’examen neurologique chez ces patients mettait en évidence l’impossibilité de la station debout et de la marche, une hypertonie spastique des membres inférieurs avec des réflexes ostéo-tendineux vifs et des réflexes cutanéo-plantaires en flexion. L’un des patients présentait également une surdité bilatérale et des râles sibilants bilatéraux, soulignant la possibilité de symptômes associés.

Les formes compliquées des PSF se distinguent par l’association de la paraplégie spastique à d’autres symptômes neurologiques ou à des atteintes d'autres organes. Le document cite plusieurs exemples de ces complications. Une famille tunisienne présentait une amyotrophie sévère des mains, en plus de la paraplégie spastique. D'autres formes peuvent s'accompagner d'un syndrome extrapyramidal incluant dystonie, mouvements choréoathétosiques, syndrome pseudobulbaire, et amyotrophie des mains. La transmission de ces formes est le plus souvent autosomique dominante. Des formes autosomiques récessives peuvent aussi inclure une démence. Une association à une rétinite pigmentaire est également mentionnée, avec des cas rapportant une atteinte du faisceau corticospinal, un retard mental, et une rétinite pigmentaire. L'étude présente des cas de PSF compliquées associés à différentes combinaisons de symptômes : épilepsie, surdité et atrophie optique bilatérale, certaines associations ne figurant pas dans la littérature. Les observations montrent une grande variabilité des signes associés d’une personne à l’autre, même au sein d’une même famille, comme le montre une étude sur huit familles tunisiennes par Boukhris et al. en 2008, révélant un amincissement du corps calleux par IRM dans la majorité des cas.

Le diagnostic des paraplégies spastiques familiales (PSF) repose initialement sur l'observation clinique et l'histoire familiale. Le tableau clinique est caractérisé par des troubles de la marche, une spasticité des membres inférieurs, et un syndrome pyramidal. L'identification précise du moment d'apparition des symptômes peut être difficile. L'évolution de la maladie est progressive, passant d'une simple raideur à une marche laborieuse, avec une fatigue accrue. L’étude de cas mentionne des examens neurologiques qui ont révélé une impossibilité de la station debout et de la marche, une hypertonie spastique des membres inférieurs avec des réflexes vifs, et des réflexes cutanéo-plantaires en flexion. Des examens complémentaires tels qu'une TDM cérébrale, une IRM cérébrale (non réalisée faute de moyens dans un cas), un examen ophtalmologique, un EEG et des potentiels évoqués auditifs peuvent être nécessaires pour compléter le diagnostic et identifier d'éventuelles complications, comme l'atrophie optique bilatérale observée chez un patient. La présence de signes supplémentaires permet de distinguer les formes compliquées des formes pures de PSF.

L'étude génétique joue un rôle crucial dans le diagnostic et la classification des PSF. L'hétérogénéité génétique de la maladie rend une analyse moléculaire essentielle pour identifier le gène responsable de la pathologie. L'identification de ces gènes, localisés grâce à la cartographie génétique et au clonage positionnel, offre un nouvel outil de classification moléculaire. Cette analyse génétique peut identifier des mutations spécifiques, comme dans le cas du gène de la kinésine-5A (SPG10) ou du gène L1CAM, impliqué dans la migration et la différenciation neuronale. L’identification de ces mutations facilite le diagnostic et ouvre des perspectives de recherche thérapeutique. Cependant, il est important de noter que les tests génétiques ne sont pas exhaustifs et peuvent être négatifs même en présence d'une maladie génétique. L'interprétation des résultats génétiques doit toujours tenir compte des données cliniques, biologiques et des examens complémentaires. L'étude mentionne que l'analyse génétique de deux frères atteints de PSF compliquée était en cours au moment de la rédaction du document, soulignant l’importance de ces investigations pour confirmer le diagnostic étiologique.

Bien que les études anatomo-pathologiques sur les PSF soient peu nombreuses, elles révèlent une démyélinisation bilatérale et symétrique des faisceaux pyramidaux, souvent plus marquée aux niveaux cervical et dorsal. D’autres anomalies, comme une diminution des fibres nerveuses dans les pyramides bulbaires et une gliose à l'étage sus-médullaire, ont été observées. La dégénérescence touche souvent les faisceaux spinocérébelleux. Le document souligne l’importance de l'interprétation conjointe des résultats des tests génétiques avec les données cliniques, biologiques et les examens complémentaires, car un test génétique négatif n'élimine pas une maladie génétique. Dans certains cas, le test génétique peut ne pas identifier la mutation causale, car les tests ne sont pas exhaustifs. Le document met l'accent sur la nécessité de poursuivre les études génétiques pour un diagnostic étiologique précis. L’étude présente le cas de cinq enfants dont l’étude génétique était en cours pour deux des patients, illustrant les difficultés diagnostiques et la nécessité d'approches multidisciplinaires et de la collaboration entre cliniciens pour améliorer la compréhension et le diagnostic de cette maladie rare.

Le traitement des PSF est purement symptomatique et vise à soulager les symptômes, principalement la spasticité. Il repose sur l'utilisation d'antispastiques tels que le dantrolène, le baclofène, et le diazépam. L'augmentation de la posologie doit être progressive pour améliorer la tolérance. Le choix du médicament est empirique, car il n'existe pas de critères fiables pour prédire l'efficacité. Le baclofène intrathécal peut être bénéfique pour certains patients, permettant de réduire l'hypertonie tout en préservant la force musculaire, même si la maladie est évolutive. La cryothérapie, utilisant le froid pour diminuer la spasticité, est une autre approche, mais son efficacité est transitoire et peut même aggraver la spasticité chez certains individus. L’utilisation de la chaleur est controversée en raison des risques de vasodilatation incontrôlée. Une prise en charge psychologique et sociale est également importante pour aider le patient à s’adapter à la maladie et à son impact sur sa vie quotidienne. Enfin, l'orthopédie joue un rôle, avec des prothèses (semelles, chaussures) et des interventions chirurgicales possibles (ostéotomies, arthrodèses, etc.). L'étude mentionne que les deux enfants épileptiques de l'étude ont reçu un traitement antiépileptique efficace.

Le conseil génétique est un élément clé de la prise en charge des PSF. Il permet d'évaluer le risque de récidive au sein d'une même famille, en tenant compte de l'histoire familiale et du mode de transmission génétique (autosomique dominant, autosomique récessif, ou lié à l'X). Il s'adresse aux couples ayant eu un enfant atteint ou inquiets pour leur descendance. Le diagnostic prénatal (DPN), possible par imagerie médicale ou par amniocentèse/choriocentèse, est une option pour les couples désirant connaître le statut génétique de leur futur enfant. Cependant, l'approche du DPN est moléculaire et complexe. Au Maroc, le cadre juridique actuel concernant l'avortement limite l'accès au DPN pour les PSF, car l'avortement n'est légal que si la santé de la mère est menacée. Le conseil génétique doit informer les couples sur les risques et les implications du DPN, incluant la possibilité d’une interruption médicale de grossesse. Le document souligne l'importance des progrès dans le domaine du conseil génétique et du diagnostic prénatal malgré l'hétérogénéité génétique des PSF et encourage la publication des observations cliniques pour mieux cerner la prévalence des formes de maladies neurogénétiques dans différentes populations.

Les études anatomo-pathologiques concernant les PSF sont relativement rares, probablement en raison de la rareté de la maladie. Cependant, les travaux disponibles révèlent un type histologique de lésions similaire à celui observé dans d'autres dégénérescences spinocérébelleuses. La caractéristique distinctive des PSF réside dans la topographie des lésions. Une étude mentionnée dans le document a relevé comme point commun de toutes les observations une démyélinisation bilatérale et symétrique des faisceaux pyramidaux croisés, touchant tous les niveaux de la moelle épinière, avec une prédominance dans les régions cervicale et dorsale. D'autres anomalies étaient présentes, telles qu'une diminution des fibres nerveuses dans les pyramides bulbaires et une gliose à l'étage sus-médullaire. La dégénérescence ne se limitait pas au faisceau pyramidal ; une démyélinisation bilatérale et symétrique des faisceaux spinocérébelleux était également observée, surtout dans la région cervicale. Ces observations histologiques contribuent à mieux caractériser les lésions spécifiques associées aux PSF et à les différencier des autres dégénérescences neurologiques.

L'évolution des paraplégies spastiques familiales (PSF) est lente et progressive. Le syndrome pyramidal s'aggrave progressivement, affectant d'abord la marche puis, plus tardivement, les membres supérieurs. Une amyotrophie distale modérée peut apparaître. L’évolution est différente selon les formes : dans les formes juvéniles, elle peut être lente voire stationnaire pendant de longues périodes, l'impact significatif sur la mobilité n'apparaissant que des décennies plus tard. Dans les formes tardives et compliquées, l'évolution est plus variable mais reste progressive. La progression du syndrome pyramidal entraine une dégradation progressive de la marche, pouvant affecter les membres supérieurs après plusieurs années. Cependant, une grande variabilité interindividuelle et interfamiliale rend difficile l'établissement de facteurs pronostics fiables. L'étude mentionne un suivi médical régulier pour deux frères atteints de PSF compliquée, mais la perte de suivi des autres patients souligne les difficultés de suivre l'évolution à long terme pour tous les cas. Cette variabilité souligne la complexité de la maladie et la nécessité de recherches supplémentaires pour affiner la compréhension de son évolution.